Использование цитокинов в качестве лекарственных препаратов

Использование цитокинов в качестве лекарственных препаратов

Использование цитокинов в качестве лекарственных препаратов

Будучи физиологически активными молекулами, цитокины уже вскоре после их открытия стали апробироваться в качестве лекарственных средств. Раньше других нашли медицинское применение интерфероны (особенно IFN I типа) благодаря наличию у них антивирусной активности. С начала 80-х годов прошлого столетия начинаются систематические испытания различных цитокинов в качестве противоопухолевых средств, стимуляторов кроветворения и с другими целями. Ряд особенностей физиологии цитокинов осложняет их применение в качестве лекарственных средств.

  • Как факторы преимущественно местного действия, цитокины, как правило, быстро выводятся. Так, для IL-1, IL-2 и ряда других цитокинов время их полувыведения составляет минуты. Это требует частых инъекций или непрерывного капельного (или с помощью микронасосов) вливания препаратов.
  • Цитокины — полифункциональные молекулы. В связи с этим трудно добиться целенаправленного эффекта от их применения без сопутствующих побочного действия или даже серьезных осложнений.
  • Цитокины функционально взаимосвязаны и образуют единую цитокиновую сеть. Введение цитокинов извне влияет на функционирование сети, усиливает (реже ослабляет) выработку практически всех ее компонентов в результате чего результирующая реакция может быть обусловлена не введенным цитокином, а другими составляющими сети. Например, при введении высоких доз IL-2 может развиться шок, подобный септическому, за счет гиперпродукции TNFα.

В настоящее время область медицинского применения цитокинов относительно узка. Препараты цитокинов используют в нескольких областях медицины.

  • Интерфероны α и β применяют в качестве антивирусных препаратов для лечения гепатитов В и С.
  •  IFNβ используют для лечения рассеянного склероза.
  • Препараты GM-CSF (молграмостим) и G-CSF (филграстим) используют для стимуляции соответственно грануломиело- и гранулопоэза, нарушенных в результате химиотерапии, а также действия ионизирующей радиации. G-CSF используют также для мобилизации стволовых кроветворных клеток в кровоток с последующим использованием крови в качестве источника этих клеток для восстановления гемопоэза, нарушенного летальным облучением при лечении гемобластозов.
  • Для лечения злокачественных опухолей применяют препараты IFNα2 . Применение с той же целью препаратов IL-2 приостановлено. В ограниченном масштабе применяют мутеины — генетически модифицированные производные TNFα и ряд других цитокинов.  Цитокины обычно вводят внутривенно, капельно, короткими курсами.

Несколько подробнее остановимся на использовании цитокинов для лечения злокачественных опухолей. Цитокиновую терапию злокачественных опухолей стали разрабатывать и внедрять в онкологическую клиническую практику с начала 80-х годов прошлого века, когда в экспериментах на мышах была показана противоопухолевая эффективность высоких  доз рекомбинантного IL-2. Вскоре этот подход был реализован в клинической практике и была показана его эффективность (положительный ответ на монотерапию в 20–25% случаев) при первичном раке почки и злокачественной меланоме. Недостатком метода были тяжелые осложнения, приводившие к летальному исходу в 2% случаев. В настоящее время использование IL-2 для лечения опухолей приостановлено в связи с риском индукции регуляторных Т-клеток. Более широкое распространение получило лечение с использованием рекомбинантных форм IFNα2. Его применяют (также в высоких дозах) для лечения вышеупомянутых иммунозависимых опухолей, а также лимфом, рака молочной железы, рака мочевого пузыря, некоторых сарком. Противоопухолевое действие IFNα основано на способности усиливать экспрессию молекул MHC-I, антипролиферативном эффекте, стимуляции дифференцировки Т-лимфоцитов в направлении Th1-клеток и ряде других эффектов. Хотя лечение IFNα также дает осложнения, они проявляются реже и в менее выраженной форме, чем при лечении IL-2. В настоящее время IFNα является единственным цитокином, прочно вошедшим во вспомогательный арсенал противоопухолевых препаратов. Его используют на фоне базовой противоопухолевой терапии; показана его способность усиливать эффект химиотерапевтических препаратов.

Использование цитокинов для лечения опухолей

Использование цитокинов для лечения опухолей

Испытанию на противоопухолевую активность подверглось большинство известных цитокинов, однако в большинстве случаев их прямое использование в форме инъекций не признано обоснованным. Так, противоопухолевой активностью обладает TNFα, но его высокая токсичность препятствует использованию данного цитокина в лечебных целях. Нативный TNFα применяют для локальных перфузий участков тела (например, конечностей), в которых расположена опухоль. Разработано и используется в онкологической практике несколько препаратов мутеинов — продуктов мутантных генов TNFα с ослабленной токсичностью, способных избирательно взаимодействовать с рецептором TNFRI (р55), передающим сигналы к апоптозу клетки. IFNγ, играющий столь важную роль в противоопухолевом иммунитете, в качестве лечебного препарата оказался недостаточно эффективным и способным давать осложнения, обусловленные неадекватной активацией макрофагов. Аналогичные недостатки свойственны препаратам на основе IL-12. Некоторые  побочные эффекты, вызываемые цитокинами, удается обойти, вынося этап их действия на клетки иммунной системы за пределы организма.

Статья подготовлена сайтом OptimusMedicus.com.

Спасибо за внимание. Ваш OptimusMedicus.com

 

 

 

Читайте также: