Пептидные иммуномодуляторы. Препараты, механизм действия

Пептидные иммуномодуляторы. Препараты, механизм действия

После установления функции тимуса стали предприниматься попытки замещения его пониженной функции подсадками органа (препятствием на этом пути служит его отторжение по мере восстановления популяции Т-лимфоцитов) и введением его экстрактов. Первым препаратом такого рода была фракция V тимозина теленка, полученная в 60-е годы XX века А. Гольдштейном (A. Goldstein). Вскоре были выделены и охарактеризованы другие активные пептидные иммуномодуляторы, на основе некоторых из них были получены лекарственные препараты.

В СССР были созданы комплексные пептидные иммуномодуляторы (препараты тимуса) — тималин (В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон), тимозин (В.Я. Арион) и ряд других. Первый из них получен путем очистки пептидов, выделяемых методом уксуснокислой экстракции, второй — по модифицированной методике получения тимозина V.Пептидные иммуномодуляторы

Пептидные иммуномодуляторы

Путем химического синтеза получены пептидные иммуномодуляторы, воспроизводящие структуру индивидуальных гормонов тимуса или их фрагментов. Аналогично был синтезирован оригинальный отечественный препарат тимоген (альфа-глутамил-триптофан), представляющий собой дипептид L-GluL Trp, ранее обнаруженный в экстракте тимуса (В.И. Дейгин). Получен ряд модификаций этого препарата.

  • Тимодепрессин (гамма-глутамил-триптофан) представлят димер D-изомеров тех же аминокислот.
  • Бестим (гамма-глутамил-триптофан) — димер D-Glu и L-Trp, в котором эти остатки соединены не через α-, а через γ-связь, что существенно повышает его активность.
  • Неоген — тримерный пептид, в котором к L-димеру, идентичному тимогену, добавлен с N-конца остаток лейцина.

Изменением порядка двух аминокислотных остатков в молекуле тимопентина (активного фрагмента 32–36 тимопоэтинов) и добавлением с С-конца остатка аргинина, получен препарат имунофан (аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин) (В.В. Лебедев).

Механизм действия

В действии всех препаратов тимусного происхождения и их синтетических аналогов много общего и четкого дифференцирования показаний к их применению нет. Надежды на то, что эти препараты могут заменить тимус, обеспечивая дифференцировку Т-лимфоцитов из клеток-предшественников, не оправдались, что значительно ослабило интерес к их применению. Точный механизм действия этих препаратов до сих пор не установлен. Есть данные, что они усиливают выработку Th1-цитокинов, включая IL-2 и IFNγ. Предполагают, что эти препараты обусловливают некое «дозревание» Т-лимфоцитов в периферическом отделе иммунной системы, однако точных экспериментальных данных, подтверждающих этот феномен, нет. Показано, что эффекты тимусных пептидов не являются строго специфичными для Т-клеток.

Показания к применению

Показания к использованию пептидных препаратов тимуса и их синтетических аналогов — слабовыраженные иммунодефициты. Наиболее адекватно применение этих препаратов при подавлении выработки собственных пептидных гормонов тимуса, например при старении, действии неблагоприятных факторов среды, включая облучение (т.е. заместительная терапия).

В этих условиях эффективность пептидных препаратов тимуса проявляется наиболее очевидно (ослабляется чувствительность к возбудителям сезонных инфекционных заболеваний, нормализуются иммунологические показатели). Есть единичные свидетельства эффективности этих препаратов при лечении аутоиммунной патологии и даже при злокачественных опухолях. Преимущество пептидных препаратов тимуса — их безвредность: осложнения, в том числе аллергические, весьма редки.

Таким же мягким действием обладает отечественный препарат миелопид, представляющий комплекс пептидов, выделенных из костного мозга. Первоначально считали, что эти препараты служат факторами дифференцировки В-лимфоцитов и их следует использовать при функциональной недостаточности этих клеток. Изучение действия индивидуальных пептидов показало, что некоторые из них реализуют свою активность через Т-лимфоциты, другие — через макрофаги. Влияние на В-клетки, если и проявляется, то посредством Т-лимфоцитов. В настоящее время допущено для использования в клинической практике 2 индивидуальных миелопептида.

К пептидным препаратам относят фактор переноса, первоначально полученный из диализата лейкоцитов человека. Иммунотропное действие препарата имеет черты специфичности в отношении конкретных антигенов, что пока практически не поддается рациональному объяснению.

Читайте также: