Химические иммунодепрессанты

В качестве иммунодепрессантов, особенно при пересадке органов, сначала использовали те же лекарственные средства, которые применяли в качестве цитотоксических агентов при лечении злокачественных опухолей. Первым препаратом такого рода, использованным в иммунологии, был меркаптопурин. В связи с высокой токсичностью возникла необходимость химической модификции этого вещества. Его токсичность была снижена введением в молекулу имидазольной группы. Так был получен препарат азатиоприн. Другой широко применявшийся препарат этой группы — циклофосфамид. Названные препараты объединяет общий принцип действия. Являясь структурными аналогами азотистых оснований, входящих в состав нуклеотидов, они вмешиваются в синтез предшественников нуклеиновых кислот и нарушают процесс репликации ДНК, что приводит к гибели клетки в процессе деления. Таким образом, иммунодепрессанты первого поколения неизбирательно повреждают все делящиеся клетки, в том числе лимфоциты, вступившие в иммунный ответ, а также злокачестенные клетки. Это объясняет наличие большого количества побочных эффектов, а также неспецифичность действия этих препаратов: они нарушают процессы гемопоэза, обновление
тканей, вызывают опустошение лимфоидной ткани, подавляют все формы иммунного ответа, в том числе защиту от инфекционных заболеваний. Существенным достижением на пути совершенствования иммунодепрессантов сталосоздание препарата циклоспорина. Это циклический декапептид с метилированными остатками и наличием необычного нинеоненового аминокислотного остатка. Он был выделен из почвенного гриба Tolypocladium inflatum, а в настоящее время синтезируется химически (сложность синтеза определяет высокую стоимость препарата). Вскоре из Streptomyces inflatum было выделено вещество FK506, ныне называемое такролимусом, имеющее иную структуру, но очень схожий механизм действия. Он состоит в предотвращении активации фосфатазы кальциневрина при связывании этих веществ с иммунофиллинами [циклоспорин — с циклофиллином, а такролимус — с белком FKBP (FK506-binding protein)]. В норме активация кальциневрина происходит под влиянием ионов Са2+. Активированный кальциневрин дефосфорилирует фактор сNF-AT, благодаря чему этот фактор приобретает способность мигрировать в ядро и, связываясь с промоторами ряда генов, выполняя функцию одного из дифференцировочных факторов, запускающих активацию Т-клеток. Взаимодействие иммунофиллинов с кальциневрином предотвращает усиление фосфатазной активности последнего ионами кальция. Дефосфорилирования фактора NF-AT не происходит, он не перемещается в ядро и не участвует в активации лимфоцитов. Таким образом, циклоспорин и такролимус нарушают активацию клетки, не убивая ее. Расшифровка молекулярных основ действия этих веществ стала первым случаем такого рода для иммунотропных препаратов.Иным механизмом действия, приводящего к сходному результату, обладает антибиотик рапамицин (сирулим), выделенный из стрептомицет. Его внутриклеточным рецептором служит белок FKBP, но связывание рапами-цина с FKBP влияет не на кальциневрин, а вызывает инактивацию одной из протеинкиназ, участвующих в активации гена α-цепи рецептора IL-2 (CD25). Таким образом, рапамицин приводит к аналогичному результату, блокируя восприятие сигнала от IL-2.

Циклоспорин и его функциональные аналоги обладают явными преимуществами перед всеми остальными иммунодерессантами, поскольку действуют прицельно на активируемые Т-клетки, при этом не повреждая их.
Проявляемая ими токсичность (эти вещества могут повреждать почки и оказывают ряд других побочных эффектов) выражена слабее, чем у цитотоксических препаратов. Значительный прогресс в пересадке несовместимых органов
однозначно связан с внедрением в практику этих иммунодепрессантов.

Статья подготовлена сайтом OptimusMedicus.com.

Спасибо за внимание. Ваш OptimusMedicus.com