Синдром гиперкальциемии. Клиника, диагностика, лечение

Синдром гиперкальциемии. Клиника, диагностика, лечение

Синдром гиперкальциемии — повышение содержания свободного кальция в крови, сопровождающееся характерными клиническими проявлениями.Синдром гиперкальциемии

Синдром гиперкальциемии обычно развивается при повышении концентрации свободного кальция в крови до 2,0–2,5 ммоль/л (8–10 мг/дл), общего кальция — до 3,0–3,5 ммоль/л (12–14 мг/дл), и в этих случаях гиперкальциемия уже имеет угрожающий характер.

Классификация синдрома гиперкальциемии

Синдром гиперкальциемии классифицируется по степени повышения концентрации кальция в крови:

  • Легкая — повышение содержания общего кальция в крови до 3 ммоль/л (12 мг/дл), свободного кальция — до 2 ммоль/л (8 мг/дл).
  • Умеренная — повышение содержания общего кальция в крови до 3,0–3,5 ммоль/л (12–14 мг/дл), свободного кальция — до 2,0–2,5 ммоль/л (8–10 мг/дл).
  • Тяжелая — содержание общего кальция в крови превышает 3,5 ммоль/л (14 мг/дл), свободного кальция — 2,5 ммоль/л (10 мг/дл).Синдром гиперкальциемии

Клиническая характеристика

Умеренный и тяжелый синдром гиперкальциемии оказывают выраженное воздействие на различные системы органов.

При длительной умеренной или высокой гиперкальциемии возможны нефрокальциноз и обызвествление кожи, сосудов, легких, сердца и желудка. Поскольку основными причинами повышения концентрации кальция в крови бывают первичный гиперпаратиреоз и костные метастазы, при гиперкальциемии пациенты часто жалуются на боли в костях и суставах.

Гиперкальциемический криз

Гиперкальциемический криз — осложнение тяжелого гиперпаратиреоза, возникающее на фоне резкого повышения содержания  кальция в крови при инфекционных заболеваниях, переломах,  длительной иммобилизации, беременности, приеме антацидов.  При этом зависимость степени проявлений от содержания кальция может не быть линейной. Криз характеризуется внезапным развитием лихорадки, судорог, тошноты, боли в мышцах и суставах, острой боли в животе, неукротимой рвоты, спутанности сознания, ступора, комы. В 57–60% случаев криз заканчивается летально.

Этиология

  • Почти в 90% случаев причиной гиперкальциемии бывают первичный (иногда третичный на фоне ХПН) гиперпаратиреоз или паранеопластический процесс, приводящие к выраженной активации процессов костной резорбции. Синдром гиперкальциемии отмечают как при множественных, так и при солидных опухолях (РМЖ, опухолях легких и почек), гемобластозах (миеломной болезни, лимфомах, лимфогранулематозе, лейкозах), лейкемии. Реже она возникает при раке толстой кишки и простаты. Возможны эктопические раковые образования неоколощитовидной железы, которые выделяют ПТГ (чаще это РМЖ).
  • Синдром гиперкальциемии обнаруживают более чем у 30% больных раком молочной железы и обширными костными метастазами, принимающих эстрогены или антиэстрогены, а также при введении изотретиноина.
  • При иммобилизации и болезни Педжета синдром гиперкальциемии возникает в результате усиления костной резорбции.
  • Гипертиреоз вследствие активизации костной резорбции сопровождается умеренной гиперкальциемией в 15–20% случаев. При достижении эутиреоидного состояния содержание кальция в крови нормализуется.
  • Повышенное всасывание кальция — редкое состояние, которое при сочетании с гипокальциурией может приводить к гиперкальциемии, что отмечают при ХПН (до 50% случаев) и молочно-щелочном синдроме. Кальций активно и пассивно всасывается в тонкой кишке. Активный транспорт, стимулируемый метаболитами витамина D, физиологически более важен.
  • Гипервитаминоз D наблюдают при длительном приеме витамина D в дозе более 50 000 МЕ/сут, что может происходить при лечении некоторых дерматозов (кальципотриолом, кальцитриолом), гипопаратиреоза. Кальцитриолиндуцированная гиперкальциемия может иметь эндогенное происхождение, в частности, ее регистрируют при хронических гранулематозах (саркоидозе), злокачественной лимфоме, феохромоцитоме и акромегалии в составе МЭН-синдрома, а также на фоне идиопатической гиперпродукции кальцитриола, при которой показано назначение глюкокортикоидов.
  • Длительный прием препаратов лития может приводить к легкому хроническому гиперпаратиреозу и умеренной гиперкальциемии, которые исчезают на фоне отмены ЛС. В случае сохранения гиперкальциемии необходимо исключить первичный гиперпаратиреоз.
  • К гиперкальциемии также могут приводить длительный прием тиазидных диуретиков и теофиллиновая интоксикация.
  • ОНН и ХНН сопровождаются повышением костной резорбции, канальцевой реабсорбции кальция, гемоконцентрацией и, возможно, увеличением связывания кальция с белками крови, что вызывает гиперкальциемию, для купирования которой назначают глюкокортикоиды в течение нескольких дней.
  • Острая почечная недостаточность на фоне острого некроза скелетных мышц в течение диуретической фазы сопровождается гиперкальциемией, обусловленной высвобождением кальция, ранее депонированного в поврежденной мышце, реакцией на гиперфосфатемию, умеренным вторичным гиперпаратиреозом, повышением содержания кальцитриола в крови. Концентрация кальция нормализуется после трансплантации почки.
  • Врожденный дефицит лактазы сопровождается гиперкальциемией и кальцинозом мозгового вещества почек у новорожденных вследствие увеличения всасывания кальция в подвздошной кишке в присутствии негидролизованнойлактозы. Гиперкальциемия быстро купируется после введения безлактозной диеты, но нефрокальциноз может сохраниться.

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия — редкое заболевание с аутосомно-доминантным наследованием, характеризующееся умеренной гиперкальциемией, гипокальциурией (вследствие повышения реабсорбции кальция в канальцах почек), нормальным или умеренно повышенным содержанием магния и ПТГ в крови.

Причиной этого нарушения является мутация, приводящая к снижению чувствительности кальцийчувствительных рецепторов в клетках околощитовидной железы и почек. По этой причине для поддержания нормальной концентрации ПТГ (для предотвращения ее повышения) необходимо более высокое содержание кальция в крови.

У большей части пациентов с этим заболеванием отмечают симптомы гиперкальциемии, однако терапию не проводят. После субтотальной паратиреоидэктомии гиперкальциемия не исчезает.

Метафизарная хондродисплазия Янсена

Метафизарная хондродисплазия Янсена — редкая форма карликовости, которая связана с бессимптомной, но выраженной гиперкальциемией и гипофосфатемией. Причиной болезни является мутация гена рецептора ПТГ и ПТГ-подобного пептида. Клетки околощитовидной железы в норме, содержание ПТГ и ПТГ-подобного пептида в крови в норме или снижено.

Патогенез

Содержание кальция в крови — одна из наиболее постоянных величин в организме. Истинный синдром гиперкальциемии возникает, когда концентрация кальция в крови превышает выделение кальция с мочой или содержание в костях.

При гипервитаминозе D увеличиваются кишечное всасывание кальция и костная резорбция, а первичный гиперпаратиреоз ассоциирован с усилением костной резорбции, канальцевой реабсорбцией кальция и синтезом кальцитриола в почках. Вследствие прямого токсического действия повышенного содержания кальция на процессы канальцевой реабсорбции при гиперкальциемии происходит нарушение концентрационной функции почек.Синдром гиперкальциемии

Выраженная дегидратация сопровождается снижением скорости клубочковой фильтрации, поэтому полиурическая стадия сменяется олигоурической, что еще более способствует увеличению гиперкальциемии. Одновременно с этим появляются симптомы гиперкальциемического поражения нервной системы, выражающиеся на ранних  этапах нарушением сознания от небольшой депрессии, слабости и заторможенности до галлюцинаций, дезориентации и комы. При умеренном повышении концентрации кальция в крови сократимость миокарда может возрастать, но при содержании этого иона в крови более 3,5 ммоль/л (14 мг/дл) сократимость миокарда, наоборот, снижается.

При гиперкальциемии может повышаться АД, а также усиливаться токсичность сердечных гликозидов.  Гипокалиемия, развивающаяся вследствие нарушения концентрационной функции почек, способствует потенцированию проаритмогенного эффекта повышенного содержания кальция в крови. Тяжелая гиперкальциемия может быть непосредственной причиной АВ-блокады и других нарушений проведения вплоть до остановки сердца и внезапной смерти.

Однако клинически значимые состояния, связанные с этими нарушениями функционирования миокарда при электролитных нарушениях, при гиперкальциемическом кризе возникают сравнительно редко. Основными причинами смерти бывают угнетение деятельности ЦНС и кома.

Псевдогиперкальциемия

Псевдогиперкальциемия — повышение концентрации общего кальция в крови вследствие гиперальбуминемии в результате выраженной дегидратации либо при миеломной болезни. Содержание свободного кальция в этих ситуациях бывает нормальным.

Диагностика

Синдром гиперкальциемии диагностируется на основании анамнеза, физикального обследования, лабораторных данных и данных инструментальных исследований.

Анамнез

Следует уточнить причину гиперкальциемии, выявить заболевание, ставшее причиной повышения содержания кальция в крови.

Физикальное обследование

Можно выявить изменения костей скелета, походки, обнаружить участки кожного обызвествления.

Лабораторные исследования

Для подтверждения гиперкальциемии.

  • Двукратное определение концентрации общего кальция в крови (необязательно натощак).
  • Исследование содержания свободного кальция в крови.

Для диагностики причины гиперкальциемии.

  • Биохимический анализ крови (определение концентрации фосфора, магния, белка, креатинина, мочевины в крови).
  • Определение показателей костного метаболизма.
  • Исследование содержания ПТГ и ПТГ-подобных пептидов в крови.
  • Определение белка Бенс–Джонса в моче.
  • Оценка экскреции кальция с мочой.

Инструментальные исследования

  • Типичные признаки гиперкальциемии на ЭКГ: укорочение интервала Q–T, удлинение интервала P–R и комплекса QRS.
  • При рентгенографии кистей, различных частей скелета: участки субпериостальной резорбции и кисты, очаги метастатического остеолизиса.
  • Остеоденситометрия показана для диагностики остеопении (остеопороза) различных отделов осевого скелета.
  • УЗИ почек: нефролитиаз, изменение паренхимы почек.

Неотложные мероприятия при синдроме гиперкальциемии

При подозрении на гиперкальциемию необходимо срочно определить содержание свободного и/или общего кальция в крови. Тяжелую гиперкальциемию необходимо начать лечить незамедлительно: отменить ЛС, способствующие повышению концентрации кальция, провести адекватную регидратацию наряду с назначением форсированного диуреза.

  • При отсутствии тяжелой патологии сердечно-сосудистой системы и почечной недостаточности введение 0,9% раствора хлорида натрия начинают со скорости 300–500 мл/ч и проводят до полного возмещения дефицита жидкости и восстановления диуреза (≥200–300 мл/ч), что способствует нормализации экскреции кальция с мочой в объеме до  2,5–7,5 ммоль/сут и снижению кальциемии в среднем на 0,6 ммоль/л. При отсутствии адекватного диуреза в течение нескольких часов после начала инфузионной терапии показан срочный гемодиализ с бескальциевым диализирующим раствором.
  • На фоне продолжающейся инфузионной терапии для увеличения экскреции кальция с помощью фуросемида проводят форсированный диурез (до 6 л/сут) под контролем содержания магния и калия в крови. При ХСН или ХПН из-за невозможности активной инфузионной терапии показан срочный гемодиализ или перитонеальный диализ. Использование диализирующего раствора без кальция или с низким содержанием этого электролита позволяет за 24–48 ч вывести из организма до 5,0–12,5 ммоль/л (200–500 мг/дл) кальция и снизить его концентрацию в крови на 0,7–3,0 ммоль/л (3–12 мг/дл) под контролем содержания фосфора в крови. Параллельно с этим показано введение бисфосфонатов антирезорбтивных препаратов, непосредственно снижающих содержание кальция в крови. Они эффективны при гиперкальциемии любого генеза.
  • При паранеопластической гиперкальциемии назначают памидроновую кислоту в дозе 15–90 мг однократно внутривенно капельно в течение 4–6 ч, ибандроновую кислоту в дозе 2–6 мг однократно внутривенно капельно в 500 мл 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы в течение 2 ч, золедроновую кислоту — по 4–8 мг. Альтернативным препаратом служит кальцитонин в дозе 4–8 ЕД/кг массы тела (200–500 ЕД) в сутки внутримышечно, внутривенно или подкожно каждые 6–12 ч.
  • Гиперкальциемический криз при первичном гиперпаратиреозе считают показанием для экстренной операции — удаления аденомы околощитовидной железы.

Лечение синдрома гиперкальциемии

После купирования угрожающего состояния (тяжелой гиперкальциемии) лечение гиперкальциемии следует продолжить. При паранеопластической гиперкальциемии назначают памидроновую кислоту 1 раз в 4–6 нед в течение 2–5 лет. Эффективна также комбинация памидроновой кислоты и кальцитонина.

Повторную инфузию ибандроновой кислоты проводят через 18–19 сут после введения 2–4 мг или через 26 сут после применения препарата в дозе 6 мг. Лечение кальцитонином продолжают в дозе 200–400 ЕД ежедневно внутримышечно, подкожно или интраназально. Для предупреждения привыкания к нему назначают глюкокортикоиды, которые способствуют снижению концентрации кальция в крови, уменьшая его кишечную абсорбцию. Показанием к применению глюкокортикоидов, поскольку они имеют цитостатический эффект, служат также гемобластозы (миеломная болезнь, метастазы РМЖ в кости).

Преднизолон назначают в суточной дозе 40–100 мг в течение не более 10 сут. При тяжелой паранеопластической гиперкальциемии, резистентности к бисфосфонатам можно использовать митомицин (противоопухолевый препарат, подавляющий синтез РНК, в том числе в остеокластах) в дозе 25 мкг/кг массы тела (10% обычной химиотерапевтической дозы), которую вводят в течение 4 ч ежедневно  на протяжении 3–4 сут. Нитрат галлия способствует снижению мобилизации кальция из костей, связываясь с гидроксиапатитом и уменьшая его растворимость.

Препарат вводят внутривенно капельно непрерывно в течение 5 сут. В случае умеренной гиперкальциемии при бессимптомном и легком первичном гиперпаратиреозе и других состояниях экстренная инфузионная терапия не показана. Достаточно назначить бисфосфонаты внутрь: алендроновую кислоту в дозе 10 мг 1 раз в сутки, или 70 мг 1 раз в неделю, натощак.

Кальцитриолиндуцированная гиперкальциемия бывает кратковременной вследствие короткого периода полураспада, поэтому следует только отменить препарат и увеличить прием жидкости или внутривенно назначить 0,9% раствор хлорида натрия. Кальцидиолиндуцированная гиперкальциемия бывает более длительной, поэтому может появиться необходимость назначения глюкокортикоидов и бисфосфонатов. При гипофосфатемии применяют фосфаты внутрь в дозе  1000–1500 мг/сут в пересчете на фосфор, в несколько приемов.

Максимальная доза составляет 3000, а при внутривенном введении (в течение 4–6 ч) — 1000 мг/сут. Фосфаты противопоказаны при гиперфосфатемии и концентрации общего кальция в крови более 3 ммоль/л, поэтому их не используют для купирования гиперкальциемического криза.