Роль наследственных факторов в развитии аутоиммунных процессов демонстрируют результаты близнецового и семейного анализов. Так, частоты конкордантности наличия или отсутствия заболевания сахарным диабетом 1-го типа у однояйцовых близнецов составляют 35–50%, а у разнояйцовых — 5–6%. Особенно богатый материал накоплен об ассоциации аутоиммунных заболеваний с HLA-комплексом. Некоторые аутоиммунные заболевания (опосредованные цитотоксическими Т-клетками) ассоциированы с молекулами MHC-I.Генетические аспекты аутоиммунной патологии

Величины относительного риска

Наиболее высоки величины относительного риска (отношение частоты заболеваемости у лиц, несущих данный аллель и лишенных его) для ассоциации заболеваемости анкилозирующим спондилартритом и аллелем HLA-B27 — 87,4%. С тем же аллелем тесно связана заболеваемость острым передним увеитом (относительный риск — 10%). Чаще, хотя и не со столь высоким относительным риском, проявляются ассоциации аутоиммунных заболеваний с аллелями HLA II класса. Для рассеянного склероза, ревматоидного артрита, аутоиммунного токсического зоба, тиреоидита Хашимото, СКВ ассоциация с молекулами HLA варьирует от 3 до 6%, для синдрома Гудпасчера она составляет 16% (с HLA-DR2).

Ассоциация заболеваемости с генами

В ряде случаев установлено, что первоначально обнаруженная ассоциация заболеваемости с аллелями HLA-DR на самом деле опосредована связью с аллелями HLA-DQ. Это относится прежде всего к сахарному диабету типа I. В большинстве случаев у здоровых людей кавказоидной расы позицию 57 в молекуле DQβ1 занимает остаток аспарагиновой кислоты, тогда как при инсулинзависимом сахарном диабете ее занимают остатки валина, серина или аланина. Аналогичную закономерность прослеживают у мышей: остаток аспарагиновой кислоты характерен для мышей линий, не склонных к аутоиммунным заболеваниям, а остаток серина — для мышей линии NOD (Non-obese diabetic) — линии с высоким уровнем спонтанной заболеваемости сахарным диабетом типа I.

Природа ассоциаций аутоиммунных процессов с молекулами MHC-II понятна. Она такова же, как в случаях MHC-контроля любого иммунного ответа: чем выше сродство пептидсвязывающей щели молекул HLA к иммуногенным пептидам данного конкретного аутоантигена, тем больше риск развития иммунного ответа на этот пептид, т.е. аутоиммунного процесса. Ассоциациями с комплексом MHC не исчерпываются связи развития аутоиммунных заболеваний с определенными генами. Например, заболеваемость ревматоидным артритом ассоциирована с аллелями HLA-DRB1 и HLA-DRB4; в то же время развитие этого заболевания сцеплено с генами PTPN22, (кодирует внутриклеточную тирозинфосфатазу 22), CIITA (детерминирует уровень экспрессии молекул MHC-II) и PAD14 (кодирует пептидиларгининдеиминазу 4, осуществляющую посттранскрипционную модификацию белков, заменяя аргинин на цитрулин). Ген PTPN22 ассоциирован также с аутоиммунным поражением щитовидной железы.

У человека и мыши идентифицировано около 20 генов, сцепленных с заболеваемостью сахарным диабетом типа I. Среди этих генов — CTLA4, IL2, IL1, IL4, TCRATCRB, Ins и т.д. Обращает на себя внимание наличие в этом списке генов цитокинов, цепей TCR, супрессорных факторов, инсулина.

Другие факторы участвующие в развитии аутоиммунных процессов

Помимо генетических факторов большую роль в чувствительности к аутоиммунным заболеваниям играют эндокринные факторы и пол. Большинство аутоиммунных заболеваний чаще развивается у женщин, чем у мужчин (СКВ — в 10–20 раз чаще, рассеянный склероз — в 10 раз, аутоиммунные заболевания щитовидной железы — в 4–5 раз). В то же время MHC-I-зависимые аутоиммунные заболевания, наоборот, чаще развиваются у мужчин.