Иммунологические механизмы повреждения при аутоиммунных процессах

Механизмы повреждения при аутоиммунных процессах уже известны. Давно установлена связь развития аутоиммунных заболеваний с воспалительным процессом, а также перенесенными инфекционными заболеваниями. В этих случаях может происходить эктопическая экспрессия молекул MHC, что провоцирует презентацию аутоантигенов «молчащим» аутоспецифическим клонам.Иммунологические механизмы повреждения при аутоиммунных процессах

Механизмы повреждения при аутоиммунных процессах

Известно, что стимуляция через TLR способствует развитию иммунного ответа по Th1-пути. До недавнего времени считалось общепризнанным, что Th1-ориентация иммунного ответа благоприятствует развитию Т-клеточных органоспецифических аутоиммунных процессов, тогда как Th2-ориентация — развитию системных аутоиммунных процессов с преобладанием гуморальных иммунных факторов (например, СКВ).

Однако недавно было обнаружено, что развитие Т-клеточных аутоиммунных процессов, прежде всего аутоиммунного энцефаломиелита и ревматоидного артрита, контролирует субпопуляция Th17-клеток. Первые сведения на этот счет были получены в опытах с выключением гена TGFβ. Несмотря на то что при этом создаются условия для растормаживания аутоиммунных клонов и происходит усиление пролиферации Т-лимфоцитов, было выявлено блокирование развития аутоиммунного энцефаломиелита.

Позже было показано, что TGFβ, наряду с IL-6, индуцирует дифференцировку Th17-клеток. Усиление образования Th17-клеток, синтезирующих IL-17 и IL-22, служит основным фактором, способствующим развитию аутоиммунного поражения ряда органов. Среди провоспалительных цитокинов, участвующих в патогенезе аутоиммунного воспаления, наибольшая роль принадлежит IL-6. Очевидно, это также обусловлено его способностью стимулировать дифференцировку Th17-клеток. Несмотря на то, что цитокины, продуцируемые Th1-клетками, подавляют развитие Th17-клеток, было обнаружено, что при аутоиммунных процессах Т-клетки одновременно продуцируют IL-17 и IFNγ. Роль последнего в качестве провоспалительного фактора общеизвестна.

Цитотоксический механизм

Один из основных эффекторных механизмов, реализуемых при органоспецифических аутоиммунных процессах, — цитотоксический механизм, обусловленный активностью цитотоксических CD8+ Т-клеток. Он лежит в основе поражения β-клеток поджелудочной железы при инсулинзависимом сахарном диабете. Цитотоксический механизм обусловливает локализованный тип поражения. Это связано с механизмом действия цитотоксических Т-лимфоцитов, индуцирующих апоптоз отдельных клеток. Как известно, клетка, вступающая на путь апоптоза, фагоцитируется еще до полной ее гибели, что предотвращает ≪загрязненение≫ межклеточного пространства внутриклеточными молекулами. В то же время поглощение макрофагами клеток-мишеней способствует поддержанию аутоиммунного процесса за счет презентации аутоантигенов другим CD8+ Т-клеткам.

Воспалительный тип иммунного ответа

Воспалительный тип иммунного ответа, связанный с активностью Th17- и особенно Th1-клеток (или их продукта IFNγ), сопряжен с активацией макрофагов, выработкой ими активных форм кислорода, оксида азота, а также других субстанций, обладающих не только бактерицидной, но и цитотоксической активностью в отношении клеток организма. Не менее существенно выделение активированными макрофагами провоспалительных цитокинов, обусловливающих лизис костной и хрящевой ткани, размножение клеток соединительной ткани (формирование паннуса при рематоидном артрите), а также развитие сосудистых проявлений, свойственных воспалительной реакции. Воспалительная симптоматика определяет клинические проявления многих аутоиммунных заболеваний. Иммунное воспаление, лежащее в основе многих аутоиммунных процессов, укладывается в картину гиперчувствительности замедленного типа [IV тип по классификации Р. Кумбса (R. Coombs) и П. Джелла (P. Gell)].

При преобладании гуморального аутоиммунного ответа (при системных аутоиммунных заболеваниях) развитие процесса идет под преобладающим контролем Тh2-клеток и картину иммунного поражения определяют реакции, вызываемые антителами. Основной патогенный потенциал этого процесса связан с образованием аутоантител классов IgG1 и IgG3, т.е. классов, благодаря особенностям строения Fc-области обладающих максимальной способностью привлекать различные эффекторные механизмы к реализации своего действия (в первую очередь комплемент, фагоциты и естественные киллеры).

Один из 3 основных механизмов реализации эффекта аутоантител состоит в цитотоксическом действии (цитотоксический тип гиперчувствительности — II тип по Coombs и Gell). Второй важнейший механизм реализации повреждающего эффекта антител обсуловлен не их действием на клетки (прямым или опосредованным через другие клетки), а последствиями формирования свободных иммунных комплексов, которые при избыточном образовании не успевают элиминироваться макрофагами и откладываются в участках тканей, экспрессирующих Fc-рецепторы (в частности на базальных мембранах, стенках сосудов и др.) С помощью тех же участков (распознаваемых Fc-рецепторами) антитела привлекают и активируют макрофаги. В результате развивается локальное воспаление. Формируется иммунокомплексная патология (тип III по Coombs и Gell).

Взаимодействие антитела с клеткой-мишенью

Третий механизм действия антител обусловлен эффектами, возникающими при взаимодействии антитела с клеткой-мишенью. Аутоантитела, реагирующие с молекулами поверхности клеток, могут оказывать как блокирующее, так и стимулирующее действие (в зависимости от особенностей молекулы-мишени и связанных с ней сигнальных путей). Так, при микседемеаутоантитела к рецептору тиреотропного гормона, взаимодействуя с ним, блокируют его эффект, что выражается в гипотиреоидизме. При диффузном токсическом зобе (базедова болезнь) образуются аутоантитела к другим эпитопам той же молекулы, действующие подобно тиреотропному гормону, в результате чего развивается гипертиреоидизм. Поскольку этот эффект достигается накоплением аутоантител, а не тиреотропного гормона, при этом не срабатывает механизм отрицательной обратной связи, состоящий в подавлении выработки этого гормона в гипофизе и гипоталамусе.