Аутокоиды. Гистамин, серотонин, эйкозаноиды, оксид азота, ВП
Аутокоиды – местные гормоны. К ним относятся гистамин, серотонин, эйкозаноиды (производные арахидоновой кислоты), оксид азота, вазоактивные пептиды (ангиотензин II, брадикинин и др.), а также ряд цитокинов.
Гистамин
Аутокоиды включают в себя гистамин.
Классификация и локализация гистаминовых рецепторов
| Подтип рецепторов | Локализация | Эффект |
| Н1 | Сосуды; | расширение, повышение проницаемости; |
| Бронхи; | спазм; | |
| ЖКТ; | усиление перистальтики; | |
| Мозг | поддержание бодрствования, стимуляция обучения | |
| Н2 | ЖКТ; | стимуляция секреции HCl; |
| Сосуды | расширение | |
| Н3 | пресинаптические мембраны в синапсах | уменьшение высвобождения гистамина, норэпинефрина, дофамина, ацетилхолина |
| ЦНС | в синапсах ЦНС | |
| Н4 | Лейкоциты | хемотаксис |
Бетагистин
Бетагистин – агонист Н1 и антагонист Н3 рецепторов; применяется при головокружении вестибулярной природы (болезнь Меньера).
Антагонисты Н рецепторов
Антагонисты Н рецепторов: 1-го поколения: дифенгидрамин (димедрол), хлоропирамин (супрастин), клемастин (тавегил), меклизин и др.; 2-го поколения: лоратадин, фексофенадин и др.
Основное применение – лечение аллергических реакций немедленного типа. Преимущество препаратов 2-го поколения – не проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают, в связи с этим, седатив-ного действия. Препараты 1-го поколения могут также применяться при рвоте, связанной с кинетозами (морская, воздушная болезнь).
Антагонисты Н2 рецепторов: ранитидин, фамотидин и др. Применяются при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки для подавления секреции HCl.
Эпинефрин (адреналин) – функциональный антагонист гистамина; вызывает эффекты, противоположные эффектам гистамина (сужение сосудов, расширение бронхов. Применяется при анафилактическом шоке. Некоторые лекарственные средства способствуют высвобождению гистамина из тучных клеток (либераторы гистамина): морфин, тубокурарин, антибиотик ванкомицин. Этот эффект является побочным, вы-зывая такие симптомы, как покраснение кожи, гипотензия, бронхоспазм.
Серотонин
Аутокоиды включают в себя серотонин.
Классификация и локализация серотониновых рецепторов
| Подтип рецепторов | Локализация | Эффект |
| 5 HT1(А – F) | мозг | регуляция настроения, сна, аппетита, температуры, восприятия боли; спазм менингеальных и мозговых сосудов (5НТ1В) |
| 5 НТ2(А- С) | сосуды; | расширение коронарных сосудов и сосудов скелетных мышц, спазм других сосудов; |
| тромбоциты; | стимуляция агрегации; | |
| ЖКТ | усиление моторики | |
| 5НТ3 | центр рвоты; | стимуляция рвоты; |
| нервные окончания | стимуляция рвоты, | |
| Сердце | брадикардия | |
| 5НТ4 | ганглии энтеральной нервной системы | стимуляция моторики ЖКТ |
Агонисты серотониновых рецепторов
Буспирон – частичный агонист 5НТ1А рецепторов; используется как анксиолитик.
Агонисты 5НТ1В/D рецепторов(суматриптан, наратриптан и др.) применяются для купирования присту-пов мигрени; вызывают сужение мозговых и менингеальных сосудов. Подобным действием обладает ал-калоид спорыньи эрготамин, но его действие менее избирательное (частичный агонист альфа-адренорецепторов, прямое стимулируюшее действие на тонус матки).
Цизаприд, тегасерод – агонисты 5-НТ4 рецепторов, используются для стимуляции моторики кишечника при запорах (цизаприд в настоящее время применяется редко из-за риска опасных аритмий).
Антагонисты серотониновых рецепторов
Ципрогептадин – антагонист 5-НТ2 рецепторов, применяется при карциноидном синдроме (опухоль из серотонин-продуцирующих клеток) для предупреждения периферических эффектов серотонина. Антипсихотические средства (прежде всего атипичные) также являются антагонистами 5-НТ2 рецепторов. Антагонисты 5-НТ3 рецепторов (ондансетрон, гранисетрон) – противорвотные средства, в частности, ис-пользуются для предупреждения рвоты, вызванной противоопухолевыми средствами.
Эйкозаноиды
Аутокоиды включают в себя эйкозаноиды. Это производные арахидоновой кислоты.
Наиболее известные аутокоиды из группы эйкозаноидов простаноиды (простагландины E2, F2, D2, простациклин, тромбоксан) и лейкотриены.
Простагландин Е2 расширяет сосуды, уменьшает агрегацию тромбоцитов, стимулирует сокращения мат-ки, участвует в механизмах формирования воспаления, боли и лихорадки., обладает гастропротекторными свойствми.
Простагландин F2 суживает сосуды и бронхи, стимулирует сокращения матки.
Простациклин синтезируется в эндотелии сосудов, обладает антиагрегантными и сосудорасширяющими свойствами.
Тромбоксан синтезируется в тромбоцитах, стимулирует их агрегацию, а также суживает сосуды. Выделяют 2 изоформы циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ-1 отвечает за физиологические эффекты простаг-ландинов, в частности, гастропротекторное действие; активность этой изоформы постоянна. ЦОГ-2 – изо-форма, активность которой определяется преимущественно при воспалении (воспалительная циклоокси-геназа).
Лейкотриены участвуют в механизмах воспаления и аллергии; эффекты – бронхоспазм, хемотаксис лей-коцитов.
Препараты простаноидов
Простагландин E2 (динопростон) и простагландин F2 (динопрост) используются в акушерстве для стимуляции родовой деятельности.
Простагдандин Е1 (алпростадил) применяется как вазодилататор при лѐгочной гипертензии, при откры-том артериальном потоке у новорождѐнных; при нарушениях эрекции (интракавернозно).
Мизопростол синтетический аналог простагландина E1, используется при язве желудка, вызванной аспи-рином и другими нестероидным противовоспалительными средствами.
Антагонисты эйкозаноидов
Аутокоиды антагонисты эйкозаноидов это нестероидные противовоспалительные средства (ингибиторы циклооксигеназы):
- а) неизбирательные (ацетилсалициловая кислота, миндометацин., ибупрофен и др.);
- б) преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам);
- в) селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).
Основные лечебные эффекты – противовоспалительный, жаропонижающий, анальгетический. Применяются при ревматизме и других воспалительных заболеваниях.
Основной побочный эффект – ульцерогенный (развитие язвы желудка) вследствие ингибирования ЦОГ-1. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 редко вызывают язву желудка, но увеличивают вероятность инфаркта миокарда (предположительно, вследствие нарушения синтеза простациклина).
Стероидные противовоспалительные средства (глюкокортикоидные гормоны) ингибируют фосфолипазу А2 и, таким образом, тормозят синтез простагландинов и лейкотриенов; наряду с этим, избира-тельно тормозят экспрессию гена, ответственного за ЦОГ-2. Превосходят нестероидные противовоспалительные средства по эффективности однако из-за многочисленных побочных эффектов применяются только при отсутствии эффекта последних.
Аутокоиды антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст и др.) блокируют рецепторы лейкотриенов, применяются при бронхиальной астме (в особенности, при аспириновой астме).
Оксид азота (NO)
Аутокоиды включают в себя оксид азота. Образуется из аминокислоты аргинина под действием NO-синтазы. Выделяют 3 изоформы последней:
- а) нейрональная (NOS-1),
- б) индуцибельная (NOS-2);
- в) эндотелиальная (NOS-3).
Основные эффекты NO
- вазодилатация,
- торможение агрегации тромбоцитов и адгезии нейтрофилов (эндотелиальная NO-синтаза),
- участвует в механизмах кратковременной памяти, способствует эрекции (нейрональная NO-синтаза),
- принимает участие в механизмах воспаления (индуцибельная NO-синтаза).
Средства, усиливающие влияние NO
Доноры NO. Это вещества, из которых в организме генерируется молекула NO: нитраты (нитроглицерин, изосорбида мононитрат), силденафил, натрия нитропруссид.
Средства, усиливающие эффекты эндогенного NO
а) ингибиторы АПФ (эналаприл и др.); стимулируют продукцию NO эндотелием благодаря увеличению концентрации брадикинина;
б) статины (аторвастатин и др.); повышают экспрессию NOS-3, уменьшают воспаление и перекисное ок-силение липидов в сосудах (плейотропное действие, независимое от гиполипидемического эффекта дан-ных препаратов);
в) небиволол (бета-адреноблокатор, стимулирующий генерацию NO эндотелием);
г) ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил – «Виагра», тадалафил) тормозят изоформу фосфодиэстеразы, ответственную за инактивацию цГМФ – вторичного посредника NO; применяются при эректильной дисфункции.
Вазоактивные пептиды
Аутокоиды включают в себя вазоактивные пептиды (ангиотензин II, брадикинин, натрийуретические пептиды и др.)
Ангиотензин II. Основные эффекты – вазоконстрикция, увеличение секреции альдостерона, стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, увеличение размеров кардиомиоцитов, активация симпато-адреналовой системы.
Брадикинин. Это сосудорасширяющий пептид, относящийся к семейству кининов, которые образуются из белков кининогенов под влиянием протеолитических энзимов калликреинов. Вазодилатация, вызванная брадикинином, является эндотелий-зависимой (с участием NO и простациклина).
Увеличивают содержание брадикинина в тканях ингибиторы АПФ (поскольку последняя участвует в инактивации данного пептида). С этим механизмом частично связано лечебное действие ингибиторов АПФ (вазодилатация, улучшение функции эндотелия), а также некоторые побочные эффекты (сухой кашель, редко – ангионевротический отек).