Тиазидные диуретики. Препараты, механизм действия, показания

Тиазидные диуретики представляют собой особый класс мочегонных средств, который наиболее часто используется для лечения артериальной гипертензии и отеков (вызванных, к примеру, сердечной, печеночной или почечной недостаточностью). Эта группа мочегонных средств однородна по фармакологическому действию, а вещества отличаются друг от друга только длительностью и силой действия.

Этот особый класс мочегонных средств разработан еще в 1950 году. Первым известным препаратом данной группы был хлортиазид. Следует заметить, что в большинстве стран мира тиазидные диуретики являются наиболее легкодоступными препаратами для лечения артериальной гипертензии.

Первый в мире тиазидный диуретик – хлортиазид.

Тиазидные диуретики можно рассматривать с двух сторон: с одной стороны это особый тип молекул с определенной структурой, с другой стороны это лекарство с определенным механизмом действия. И может произойти путаница потому что некоторые молекулы рассматривают как тиазидные диуретики, хотя они не являются ими с химической точки зрения. В этом контексте “тиазидные” принято для обозначения лекарственного средства, которое действует на тиазидный рецептор, который, как полагают ученые, находится на симпортере Na-Cl.

Тиазидные диуретики список препаратов

Список препаратов в Европе

В европе распространены следующие препараты:

• Lozol дженерик: indapamide
• Thalitone дженерик: chlorthalidone
• Zaroxolyn дженерик: metolazone
• Aquatensen дженерик: methyclothiazide
• Aquazide H дженерик: hydrochlorothiazide
• Diuril дженерик: chlorothiazide
• Diuril Sodium дженерик: chlorothiazide
• Enduron дженерик: methyclothiazide
• Esidrix дженерик: hydrochlorothiazide
• Microzide дженерик: hydrochlorothiazide
• Mykrox дженерик: metolazone
• Naturetin дженерик: bendroflumethiazide
• Saluron дженерик: hydroflumethiazide
• Renese дженерик: polythiazide

По некоторым данным за рубежом активно используются также следующие препараты:

• метолазон,
• гидрофлумтиазид,
• хлортиазид,
• бензтиазид,
• политиазид,
• метиклотиазид,
• бендрофлуметиазид,
• трихлорметиазид,
• квинетазон,
• тиениловая кислота и др.

Список препаратов в России и Беларуси

Список препаратов с действующим веществом индапамид (Indapamidum):

• Акрипамид
• Акрипамид ретард
• Акутер-Сановель
• Ариндап
• Арифон
• Арифон ретард
• Веро-Индапамид
• Индапамид
• Индапамид лонг рихтер
• Индапамид МВ Штада
• Индапамид ретард
• Индапамид ретард-OBL
• Индапамид ретард-Тева
• Индапамид Сандоз
• Индапамид-OBL
• Индапамид-Верте
• Индапамид-Тева
• Индапрес
• Индапсан
• Индап
• Индипам
• Индиур
• Инспра
• Ионик
• Ионик ретард
• Ипрес лонг
• Лорвас
• Лорвас СР
• Памид
• РавелСР
• Ретапрес
• СР-Индамед
• Тензар

Список препаратов с действующим веществом гидрохлоротиазид (Hydrochlorothiazidum):

• Гидрохлоротиазид
• Гидрохлортиазид
• Гидрохлортиазид-САР
• Гипотиазид

Ввиду того, что эти препараты широко используются для лечения артериальной гипертензии этот список далеко не полный, но содержит основные торговые названия данных соединений.

Показания к применению тиазидных диуретиков

Тиазидные диуретики при артериальной гипертензии

Тиазидные диуретики постоянно использовались в лечении артериальной гипертензии с момента их появления на рынке. Этот особый класс мочегонных средств является краеугольным камнем в лечении гипертензии. Очень немногие средства используемые для лечения любой болезни могут похвастаться таким длительным сроком применения, а это свидетельствует как об эффективности, так и о безопасности этих химических соединений. Например, гидрохлортиазид является самым популярным в мире диуретиком для лечения артериальной гипертензии. Тиазидные диуретики снижают риски смерти, развития инсульта, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности при артериальной гипертензии.

Многие клинические руководства по лечению артериальной гипертензии рассматривают вопрос использования тиазидных диуретиков. Они используются в качестве препаратов первой линии в США (JNC VII) и рекомендованы к использованию в Европе (ESC / ESH). Тем не менее в 2011 году национальный институт здравоохранения в Великобритании (NICE) в своем руководстве по лечению эссенциальной артериальной гипертензии рекомендовал блокаторы кальциевых каналов (БКК) в качестве препаратов первой линии. Однако они также отмечают, что тиазидные диуретики можно использовать в качестве препаратов первой линии в тех случаях, если БКК противопоказаны, если у пациента имеет место отек или высокий риск развития сердечной недостаточности. Тиазидные диуретики были заменены в Австралии на ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) из-за их склонности к увеличению риска развития сахарного диабета 2 типа.

Тиазидные диуретики при отеках различного происхождения

Тиазидные диуретики активно применяются для лечения следующих видов отеков:

• Отеки сердечного происхождения;

Однако следует учитывать, что при тяжелой хронической сердечной недостаточности (ХСН) петлевые диуретики значительно более эффективны.

• Отеки печеночного происхождения (при циррозе печени);
• Отеки почечного происхождения;

Однако они неэффективны при тяжелой почечной недостаточности – при снижении клубочковой фильтрации менее 30-40 миллилитров в минуту. Исключением являются метолазон и индапамид из-за дополнительного места действия в проксимальных канальцах.

• Отеки при длительном назначении глюкокортикоидов.

Показания связанные с усилением реабсорбции кальция

Профилактика камнеобразования в почках

Тиазидные диуретики уменьшают выведение кальция с мочой за счет усиления его реабсорбции. Усиление реабсорбции кальция делает их полезными в профилактике образования кальцийсодержащих камней в почках, так как снижается концентрации кальция в почечных канальцах.

Тиазидные диуретики и остеопороз

Этот эффект также связан с положительным кальциевым балансом и снижением частоты переломов у пациентов с остеопорозом. Механизм развития этого эффекта заключается в следующем: тиазидные диуретики стимулируют дифференцировку остеобластов и формирование костной ткани. Благодаря этому они замедляют прогрессирование остеопороза.

Благодаря способности задерживать кальций в организме, тиазидные диуретики используются при лечении:

• Болезни Дента;
• Гипокальциемии;
• Нефролитиазе;
• Отравлении бромидом;

Тиазидные диуретики при нефрогенном несахарном диабете

Тиазидные диуретики являются основополагающими средствами в лечении нефрогенного несахарного диабета. Так как уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК) приводит к усилению реабсорбции воды в проксимальных канальцах нефрона.

Фармакокинетика тиазидных диуретиков

Тиазидные диуретики, исключая хлортиазид и хлорталидон, хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и интенсивно метаболизируются в печени. Хлортиазид из-за плохого всасывания в ЖКТ назначается в сравнительно больших дозах и является единственным представителем группы “тиазидные диуретики”, который может назначаться парентерально.

Действие хлорталидона наступает медленно из-за медленного всасывания. Эти диуретики связываются непосредственно с белками плазмы крови и поэтому попадают в просвет канальцев не через клубочковую фильтрацию, а через анионный транспортный механизм.

Лекарственные взаимодействия тиазидных диуретиков

Тиазидные диуретики усиливают действие петлевых диуретиков, витамина Д, сердечных гликозидов, диазоксида, препаратов лития, анестетиков. А ослабляют тиазидные диуретики действие инсулина, сахароснижающих производных сульфанилмочевины, антикоагулянтов, урикозурических средств при лечении подагры.

Наиболее опасны тиазидные диуретики в комбинации с хинидином из-за того, что на фоне гипокалиемии (одного из побочных эффектов употребления тиазидных диуретиков, о чем мы будем говорить ниже) хинидин может вызывать опасные для жизни желудочковые аритмии.

Эффект тиазидных диуретиков снижается при их комбинации с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и липидоснижающими ионнообменными катионными смолами.

При комбинации тиазидных диуретиков с глюкокортикоидами и амфоцетрином В повышается риск гипокалиемии.

Механизм действия тиазидных диуретиков

Члены этого класса мочегонных средств являются производными бензотиадиазина. Термин “тиазидные” также часто используется для препаратов с аналогичным действием, которые не имеют тиазидную химическую структуру. Например хлорталидон и метолазон. Эти агенты более правильно называть тиазидоподобные диуретики.

Бензотиадиазин – родительская структура класса молекул тиазидных диуретиков

Механизм действия тиазидных диуретиков в снижении артериального давления до конца не изучен. При введении тиазидов снижается давление за счет увеличения диуреза, уменьшения объема плазмы и снижения сердечного выброса. Интересен тот факт, что при постоянном применении тиазидных диуретиков снижение давления достигается еще и путем снижения периферического сопротивления (т.е. вызывают вазодилатацию). Механизм развития этого эффекта остается неизвестным. Также тиазидные диуретики контролируют артериальное давление частично за счет ингибирования реабсорбции Na, К и Cl.

В отличие от петлевых диуретиков тиазидные диуретики увеличивают реабсорбцию кальция в дистальных канальцах нефрона. При понижении концентрации натрия в эпителиальных клетках канальца тиазиды косвенно увеличивают активность Na-Ca антипортера.

Антипортер – это белок каналов в клеточных мембранах, который осуществляет транспорт веществ через мембрану.

Это облегчает перенос Са из эпителиальных клеток в почечную интерстициальную ткань. Само по себе движение Са уменьшает концентрацию внутриклеточного Са, что позволяет Са еще больше диффундировать из просвета канальцев в эпителиальные клетки через апикальные Са селективные каналы (TRPV5). Иными словами уменьшение концентрации Са в клетке увеличивает движущую силу для реабсорбции его из просвета канальца нефрона.

Тиазидные диуретики также увеличивают реабсорбцию Са с помощью механизма, в котором задействованы реабсорбция Na и Са в проксимальных канальцах в ответ на уменьшение концентрации Na. Часть этой реакции происходит благодаря увеличению уровня паратгормона.

Мочегонный эффект тиазидных диуретиков значительно слабее, чем у петлевых, развивается медленнее, однако является более продолжительным.

Тиазидные диуретики и грудное молоко

Тиазидные диуретики проникают в грудное молоко и могут уменьшать его продукцию. Поэтому их необходимо с осторожностью применять кормящим матерям.

Противопоказания к применению тиазидных диуретиков

Тиазидные диуретики абсолютно противопоказаны при следующих заболеваниях:

• Гипотония;
• Аллергическая реакция на препарат;
• Подагра;
• Почечная недостаточность;
• Литий терапия;
• Гипокалиемия;
• Может ухудшать течение диабета.

Тиазидные диуретики снижают клиренс мочевой кислоты, так как они конкурируют с ней за один и тот же транспортер, поэтому они повышают уровень мочевой кислоты в крови. Следовательно их следует с осторожностью назначать у пациентов с подагрой или гиперурикемией.

Постоянное применение тиазидных диуретиков может привести к гиперкликемии. Тиазидные диуретики могут привести к потере организмом калия, при этом сохраняя содержание Са.

Тиазидные диуретики могут уменьшить плацентарную перфузию и отрицательно повлиять на плод, так что следует избегать их приема во время беременности.

Побочные эффекты тиазидных диуретиков

Тиазидные диуретики вызывают следующие побочные эффекты:

• Гипергликемия;
• Гиперурикемия;
• Гиперкальциемия;
• Гипокалиемия (механизм ее развития описан ниже);
• Гипонатриемия;
• Гипомагниемия;
• Гипокальциурия;
• Гиперурикемия, хотя подагра встречается редко. У женщин риск меньше, чем у мужчин;
• Нарушения ЖКТ: тошнота, анорексия, диарея, холецистит, панкреатит, боли в животе, запор;
• Гиперлипидемия. Увеличение уровня холестерина в плазме крови на 5-15% и повышение уровня липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ). В целом риск развития атеросклероза сравнительно невелик;
• Нарушения центральной нервной системы (ЦНС): слабость, ксантопсия, повышенная утомляемость, парестезии. Встречаются редко;
• Импотенция развивается у 10% мужчин из-за снижения объема жидкости в организме;
• Аллергические реакции. Перекрестная аллергия наблюдается с сульфаниламидной группой;
• Изредка наблюдается фотосенсибилизация и дерматит, а крайне редко – тромбоцитопения, гемолитическая анемия и острый некротизирующий панкреатит.

Механизмы гипокалиемии

Известно что тиазидные диуретики вызывают гипокалиемию. Есть несколько механизмов развития гипокалиемии при приеме тиазидных диуретиков (т.е. снижения концентрации калия в плазме):

Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы из-за мочегонной гиповолемии: организм реагирует на снижение уровня жидкости в организме и начинает производить больше альдостерона, который стимулирует Na/К обмен, что приводит к потере калия. По этой причине ингибиторы АПФ, которые ингибируют ангиотензин 2, часто используются в сочетании с тиазидными диуретиками для борьбы с гипокалиемией. Правильная комбинация доз позволяет с успехом достигнуть этой цели.

Снижение концентрации К в моче в процессе увеличения диуреза увеличивает градиент К из клеток в мочу. Калий теряется через калиевые каналы, такие как ROMK. Происходит это посредством пассивной диффузии.