Гиперурикемия и подагра: современная тактика лечения, диагностика

Подагра относится к кристаллическим артропатиям и является заболеванием обмена веществ. При высоком уровне мочевой кислоты (гиперурикемия) уратные кристаллы могут откладываться в тканях, особенно часто в суставах. Чем выше уровень гиперурикемии, тем выше вероятность развития приступа подагры. Основным признаком являются сильные боли в области плюсне-фалангового сустава большого пальца стопы. Препаратами 1 линии для лечения острого подагрического артрита являются НПВС. Они применяются с противовоспалительной и обезболивающей целью. Далее рекомендован прием аллопуринола для снижения уровня мочевой кислоты.

Гиперурикемия – повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови ≥6,5 mg/dL (390 μmol/L), согласно биохимическому определению. Распространенность: 15 – 20 % населения, с возрастом процент выше. ♂ > ♀.

Подагра – клиническая манифестация гиперурикемии с отложением кристаллов мочевой кислоты (уратных кристаллов) в различных частях тела (симптоматическая гиперурикемия). Распространенность: 1-2 % населения в западных странах, с возрастом процент выше. ♂ > ♀.

Этиология

Мочевая кислота является продуктом распада пуринов, которые до 80 % выводятся почками. Пурины поступают в организм с пищей или образуются при разрушении собственных клеток организма.

Первичная гиперурикемия

Первичная гиперурикемия обусловлена генетически и является наиболее частой формой – 90% случаев.

Нарушение канальцевой экскреции мочевой кислоты

Составляет около 99 % случаев первичной гиперурикемии.

• Является генетической патологией.
• Часто сопутствует метаболическому синдрому.
• Манифестация происходит при богатом пуринами питании, избыточном питании, чрезмерном употреблении алкоголя и фруктозосодержащих напитков.

Употребление в большом количестве мяса и алкоголя способствует повышению уровня мочевой кислоты. Мясо содержит много пуринов. Алкоголь приводит к увеличенному образованию мочевой кислоты и одновременно к уменьшению ее выведения. Пиво, помимо этого, еще и содержит в себе пурины. Питание продуктами с низким содержанием кальция также приводит к развитию гиперурикемии.

Индекс массы тела (ИМТ) коррелирует с уровнем мочевой кислоты, независимо от формы питания.

Чрезмерная продукция мочевой кислоты

Составляет около 1 % случаев первичной гиперурикемии.

• Причиной является недостаточность фермента Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (HG-PRT) – синдром Леша-Нихена, синдром Келли-Зигмиллера.
• Очень редко причиной может являться чрезмерная активность фермента Phosphoribosyl-Pyrophosphat-Synthetase (PRPP-Synthetase).

Первичная гиперурикемия является генетической патологией, которая усугубляется при недоедании!

Вторичная гиперурикемия

Под вторичной гиперурикемией понимают повышение уровня мочевой кислоты, которое возникло как проявление основного заболевания. Она составляет примерно 10% всех случаев гиперурикемии.

Уменьшение выведения мочевой кислоты

• Лекарственные средства, такие как ацетилсалициловая кислота (аспирин), диуретики (особенно петлевые и тиазидные диуретики), пиразинамид, циклоспорин, этамбутол. Они влияют на процессы выделения мочевой кислоты почками в проксимальных канальцах нефрона.
• Заболевания почек.
• Кетоацидоз (голодание, диабетическая кома) – образование кетоновых тел препятствует выведению мочевой кислоты почками.
• Лактатацидоз – лактат конкурирует за выведение с мочевой кислотой.
• Гиповолемия (недостаточный ОЦК): обезвоживание, несахарный диабет. Реабсорбция натрия и мочевой кислоты связаны между собой. При истощении ОЦК увеличивается реабсорбция натрия из-за повышения уровня альдостерона.

Увеличение образования мочевой кислоты из-за гибели клеток

• Быстрый распад клеток опухоли (синдром лизиса опухоли). Особенно проявляется при лейкемии, а также после терапии цитостатиками и облучения.
• Гемолитическая анемия.
• Системные заболевания, такие как псориаз.
• Хирургические вмешательства.

Патофизиология подагры

1. Внезапный рост концентрации мочевой кислоты или повышение порога ее растворимости. Предел растворимости мочевой кислоты при нормальной температуре тела и физиологическом pH: 6,5 mg/dL (390 μmol/L). Гипотермия и снижение pH приводят к снижению порога растворимости.
2. Отложение кристаллов мочевой кислоты.
3. Миграция лейкоцитов.
4. Высвобождение лизосомальных медиаторов воспаления и накопление лактата.
5. Кристаллиндуцированный синовит и снижение уровня pH.
6. Снижение порога растворимости мочевой кислоты.
7. Увеличение количества выпадающих в осадок кристаллов мочевой кислоты.

Гиперурикемия не всегда ведет к развитию приступа подагры. Достаточно резкого роста концентрации мочевой кислоты, даже в пределах нормы.

Также быстрое снижение уровня мочевой кислоты может спровоцировать приступ подагры. Из-за градиента концентрации между сывороткой и тканями мочевая кислота растворяется с краев осажденных кристаллов!

Симптомы / Клиника

Острый приступ подагры

Клиника: сильно болезненный моноартрит (часто наблюдаются боли в покое) с выпотом и локальными или системными проявлениями воспаления. Чаще всего поражаются периферические, мелкие суставы, так как там температура тканей физиологически ниже и мочевая кислота легче кристаллизируется.

• Подагра: воспаление плюсне-фалангового сустава большого пальца стопы (около 60% случаев).
• Гонагра: воспаление коленного сустава (около 10% случаев)
• Хирагра: воспаление суставов и пальцев руки, особенно суставов большого пальца (около 5 % случаев).
• Другие локализации: локтевой, луче-запястный суставы и др.

Течение:

• обычно проявляется ночью;
• утихает через несколько дней;
• проявляется рецидивами и бессимптомными периодами.

Хроническая подагра

На сегодняшний день является редким заболеванием, проявляется только при отсутствии адекватной терапии.

Клиника:

• Хроническая подагрическая артропатия: повторяющиеся приступы подагры и отложение уратных кристаллов в области сустава ведут к постепенному разрушению сустава.
• Подагрические тофусы: отложения уратов внутри и вне суставов. Различают соединительнотканные и костные тофусы.
• Почечные проявления: уратный нефролитиаз, уратная нефропатия, острая уратная нефропатия.

Тофусы мягких тканей и костей руки

Тофусы отложившиеся на кости и в соединительной ткани стопы

Подагрические тофусы при псориазе

Хирагра среднего сустава второго пальца руки

Моноартрит при острой подагре

Соединительнотканный тофус на локтевом суставе

Диагностика

Подагра выставляется, как правило, на основании классической симптоматики и анамнеза. Если присутствуют следующие факторы риска, то вероятность подагры наиболее высока:

• В анамнезе чрезмерное употребление алкоголя и переедание.
• Сильно болезненный моноартрит, который развивается в течение 1 дня.
• Поражение малого периферического сустава или коленного сустава.
• Отсутствие других возможных причин, например травмы, внутрисуставные инъекции и др.

Пункция сустава с анализом синовиальной жидкости

• Показания: подозрение на острый подагрический артрит, особенно при неясном дифференциальном диагнозе. Пункция сустава дает более четкую картину при дифференциальной диагностике с бактериальными артритами.
• При подагре можно найти: лейкоцитоз, кристаллы урата натрия при поляризационной микроскопии (см. фото ниже).

Синовиальная жидкость при подагре

Визуализация

Показания:

• Выполнение пункции сустава невозможно.
• Дальнейшее подтверждение диагноза.
• В случае необходимости, определение поражения суставов при хронических или рецидивирующих формах.

Рентген:

• Острая подагрическая атака ничем не примечательна.
• Хроническая подагра: рентгенконтрастные тени мягких тканей (уратные отложения), дефекты в форме отверстий (остеолиз), тофусные шипы.

Артросонография:

• Отложение тофусов.
• Двойной контур – осаждение кристаллов урата натрия на поверхности суставного хряща создает второй контур, параллельный поверхности кости.

Как пункция сустава, так и визуализация не рекомендуются для диагностики острого приступа подагры в рамках приема участкового терапевта или семейного врача!

Другие возможные процедуры

• Определение уровня мочевой кислоты в сыворотке: у 1/3 пациентов при остром приступе подагры не повышена; если выявлена гиперурикемия – необходима дополнительная диагностическая информация указывающая на подагру как причину жалоб.
• Попытка терапии колхицином: быстрое купирование болей говорит о подагре. Этот диагностический прием все-же не рекомендуется применять по всем правилам!

После успешного обнаружения подагры

Исключить почечную дисфункцию как причину:

• определить уровень креатинина в сыворотке крови;
• при необходимости определить клиренс креатинина и мочевой кислоты;
• выполнить УЗИ почек: риск образование камней из мочевой кислоты и дальнейшего развития уратной нефропатия у пациентов с подагрой возрастает в 2,5 раза.

Исключить наличие метаболического синдрома:

• определить уровень глюкозы крови натощак;
• при необходимости HbA1c (гликированный гемоглобин);
• триглицериды, HDL (ЛПВП), холестерин.

Исключение опухоли как причины:

• дифференциальная картина крови;
• при необходимости электрофорез белков сыворотки крови.

Как правило диагноз подагра выставляется клинически!

Цурко В.В. дмн, профессор говорит несколько полезных слов о диагностике подагры:

Патанатомия

• Гиперурикемия: отложения уратных кристаллов в синовиальной оболочке и верхних слоях суставного хряща.
• Острый приступ подагры: фагоцитоз уратных кристаллов посредством гранулоцитов (фибринозный синовит со смешанным клеточным инфильтратом – гранулоциты, гистиоциты, лимфоциты).
• Хроническая подагра: прогрессирование отложений кристаллов урата в более глубокие слои хряща и костную ткань.

Гранулема в подагрическом тофусе

Дифференциальный диагноз

Другие кристаллиндуцированные артриты:

Хондрокальциноз (псевдоподагра)

Краткое описание: приступообразный артрит возникающий из-за осаждения кристаллов пирофосфата кальция.

Этиология:

• в большинстве случаев проявляется идиопатически с возрастом, иногда прослеживается семейная предрасположенность.
• Вторичная форма: гиперпаратиреоидизм, гемохроматоз, подагра, гипофосфатазия; при заболеваниях, которые могут приводить к кальцинированию хряща, речь идет в первую очередь про заболевания кальциевого и фосфатного обмена.

Клиника: часто протекает бессимптомно, является частой радиологической случайной находкой.

• при обострении: псевдоприступ подагры с острым моно- или полиатритом.
• хроническая форма: боли в суставе схожие с ревматоидным артритом или артрозом.

Основные места проявления: коленные суставы, суставы кисти, тазобедренный сустав. Поражаются главным образом большие суставы.

Диагностика:

• рентген: обызвествление хряща в пораженном суставе;
• поляризованная световая микроскопия: обнаружение положительных двулучепреломляющих кристаллов CPPD.

Лечение:

• Симптоматически: НПВС, глюкокортикоиды, колхицин.
• Вторичные формы: лечение основного заболевания.

Обызвествление хряща коленного сустава и мениска

Хондрокальциноз

Оксалатные артропатии

• Краткое описание: отложения оксалатов кальция в синовиальной оболочке, хряще и внутренних органах.
• Этиология: часто развивается у пациентов, которые долго находится на гемодиализе, очень редко – врожденные дефекты фермента.
• Клиника: от острых до хронических артритов, бурситов, тендосиновитов.
• Диагностика: радиологическое обнаружения кальцинатов; обнаружение оксалата кальция в синовиальной оболочке или синовиальной жидкости.
• Лечение: симптоматическое (НПВС).

Другие дифференциальные диагнозы

1. Септический артрит;
2. Псориатический артрит
3. Ревматоидный артрит;
4. Реактивный артрит;
5. Активированный артроз и др.

Лечение гиперурикемии и подагры

Общие мероприятия при гиперурикемии

• Нормализация массы тела.
• Гипопуриновая диета (менее 300 мг пурина в день). Употребление мяса и морепродуктов должно быть уменьшено!
• Отказ от употребления алкоголя и фруктозосодержащих напитков.
• Достаточно высокий уровень потребления жидкости (минимум 1,5 литра в день).
• При необходимости – медикаментозное снижение уровня мочевой кислоты.

Лечение острого приступа подагры

Медикаментозная терапия

Принципы терапии:

• максимально раннее начало лечения;
• продолжать терапию несколько дней после купирование симптоматики;
• при необходимости – начинать с комбинации препаратов (например при сильных болях или поражении нескольких суставов);
• переоценка и, при необходимости, пересмотр терапии при отсутствии улучшений в течение 24-72 часов.

Используемые препараты

НПВС, например диклофенак, индометацин, ибупрофен, напроксен или глюкокортикоиды, например преднизолон.

Рекомендуется: напроксен – начальная доза 750 мг перорально, далее по 250 мг перорально каждые 8 часов до купирования симптоматики, противопоказан при тяжелой почечной или печеночной недостаточности.

Рекомендуется: преднизолон 40 мг внутрь в течение 5 дней, при такой длительности терапии не необходима ступенчатая отмена препарата.

Комбинация “глюкокортикоиды + НПВС” в указанных дозировках показана при тяжелых воспалениях, при ее использовании необходима защита ЖКТ ингибиторами протонной помпы.

Рекомендуется: омепразол 40 мг 1-0-0 во время терапии.

В случае отсутствия ответа или противопоказаний для НПВС и глюкокортикоидов: колхицин в низких дозах. Побочные эффекты колхицина: сильная диарея, нефротоксичность, миелосупрессия. 

Если при лечении колхицином возникает диарея, это является предпосылкой для дальнейших побочных эффектов при увеличении дозы!

Рекомендуется: колхицин в начальной дозе 2 мг перорально, на следующий день 2-3 х 0,5 мг перорально, далее на 3 день 2 х 0,5 мг перорально. При увеличении дневной дозы 2,5 мг увеличивается вероятность развития побочных эффектов, максимальная доза 6 мг в 24 часа не должна быть превышена; не повторять лечение в течение 3 дней; Колхицин противопоказан при нарушениях функции почек и печени, изменениях крови, нарушениях сердчно-сосудистой системы, ЖКТ заболеваниях, полиморбидности, детям и молодым людям, беременности и кормлении грудью; нельзя комбинировать с CYP3A4- и P-gp ингибиторами, к ним относятся, помимо прочих: макролиды, ингибиторы HIV протеазы, антагонисты кальция типа верапамила, циклоспорины, грейпфрут, помело; должна быть обеспечена контрацепция – мужчины не должны становиться отцами детей до 6 месяцев после терапии из-за риска повреждения спермы.

При наличии ≥ 3 приступов подагры в год или отсутствии эффекта, или наличии противопоказаний к НПВС, глюкокортикоидам или колхицину: канакинумаб (Интерлейкин-1β-антитело)

Локальная криотерапия

Хоть холод и является фактором риска для отложения кристаллов мочевой кислоты и из-за этого может способствовать развитию приступа подагры, в острой терапии риск оправдывает средства, так как холод снижает неврологическую активность (уменьшает боли) и уменьшает отек.

Медикаментозное снижение уровня мочевой кислоты необходимо, когда имеется в анамнезе хотя бы один достоверный приступ подагры и, при необходимости, может быть начато во время острого приступа подагры.

Комбинация НПВС с глюкокортикоидами часто приводит к развитию язв ЖКТ и поэтому должна быть прикрыта ингибиторами протонной помпы!

При остром приступе подагры показаны НПВС, такие как диклофенак, индометацин ибупрофен или напроксен, а не салицилаты (такие как ацетилсалициловая кислота), так как она уменьшает выведение мочевой кислоты почками!

Долгосрочное лечение гиперурикемии

Показания: хотя бы один достоверный приступ подагры; хронический подагрический артрит; в анамнезе приступ подагры + гиперурикемия и уменьшение функции почек (СКФ <90 mL/min/1,73m2); камни мочевой кислоты в почках; если необходимо при асимптоматической гиперурикемии с уровнями мочевой кислоты >9 mg/dL (>535 μmol/L).

Профилактическое лечение повышенных лабораторных показателей является спорным.

Терапевтическая цель:

• уровень мочевой кислоты <6 mg/dL (<360 μmol/L). Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови следует контролировать ежеквартально.
• клиническая ремиссия: возникает, когда нет более острых приступов подагры, и у всех существующих тофусов наблюдается регресс.

Длительность терапии:

• нет отложения тофусов: минимум 5 лет;
• есть тофусы: до полного регресса тофусов и после регресса 5 лет.

Препараты: для начальной терапии, в особенности в первые 2 недели после первого приступа подагры и как профилактика дальнейших приступов:

Терапия 1 линии

Урикостатики как аллопуринол

Рекомендуется: аллопуринол назначать сначала 100 мг в день перорально, далее повышение дозы в течение 2-4 недель до 100-200 мг до максимальных 800 мг в день, с максимальной разовой дозой 300 мг, у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин максимальная доза 100 мг в день; у пациентов на гемодиализе – 300-400 мг сразу после успешного диализа. Нужен особый подбор дозы при снижении функции печени. Только при серьезных показаниях применять при беременности и грудном вскармливании, когда риск оправдывает средства (что бывает редко).

или фебуксостат.

Рекомендовано: фебуксостат 80 мг перорально 1 раз в день, при отсутствии падения уровня мочевой кислоты ниже 6 мг/дл через 2-4 недели – повышение дозы до 120 мг 1 раз в день, не рекомендуется у пациентов с ИБС или декомпенсированной СН, при комедикации с теофиллином (усиливает действие теофиллина), у беременных и женщин во время кормления грудью. Рекомендуемая доза у пациентов с небольшим нарушением функции печени – 80 мг 1 раз в день. Согласно: Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients With Gout and Cardiovascular Comorbidities (CARES). По состоянию на август 2017.

Терапия 2 линии

Урокозурики, такие как бензбромарон, пробенецид

Рекомендуется: бензбромарон сначала 20 мг в день перорально, дальнейшее повышение до 100 мг в день; противопоказан при ограниченной функции печени и почек, позитивном анамнезе уролитиаза, беременности, кормления грудью или вторичной гиперурикемии из-за гематологических заболеваний; до и во время терапии контролировать ферменты печени на основании вероятности тяжелых нарушений функции печени.

При недостаточном снижении уровня мочевой кислоты возможна комбинация урокостатиков с урикозуриками.

Сравнение бензбромарона с аллопуринолом можете почитать в Кокрейновском обзоре тут.

Если у пациента присутствует артериальная гипертензия, рекомендую принимать лозартан (АГ + подагра = лозартан). Исследования показали, что выведение мочевой кислоты может быть увеличено при приеме лозартана.

Если у пациента наблюдается гиперурикемия и гиперлипидемия, рекомендую принимать фенофибрат (гиперурикемия + гиперлипидемия = фенофибрат). Исследования показали увеличение выведения мочевой кислоты при терапии фенофибратом.

При лечении азатиоприном или 6-меркаптонурином принимать аллопуринол или фебуксостат противопоказано, возможно только в исключительных случаях при снижении дозы иммунодепрессантов!

Профилактические мероприятия

Риск возникновения приступов повышается в первые недели после начала терапии. При приеме аллопуринола снижается уровень мочевой кислоты. Баланс раствора нарушается и мочевая кислота по градиенту концентрации начинает растворяться из кристаллов. Это локальное повышение может вызвать новую воспалительную реакцию. Профилактические мероприятия нарушают этот механизм.

Профилактика приступов

1. Постепенная титрация дозы до целевых уровней мочевой кислоты.
2. Не отменять препараты снижающие уровень гиперурикемии при возникновении острого приступа подагры.
3. В начале профилактики приступов (прием аллопуринола) прикрытие колхицином в низких дозах. Альтернативно можно применять НПВС или глюкокортикоиды в низких дозах.

Рекомендуется: колхицин 0,5-1 мг в день на 3-6 месяцев; противопоказан при нарушении функций почек или печени, изменениях крови, нарушениях сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной систем, коморбидности, детям, подросткам, женщинам во время беременности и кормления грудью; нельзя комбинировать с CYP3A4-ингибиторами и циклоспорином; во время приема должна быть обеспечена контрацепция – мужчины не должны зачать ребенка в течение 6 месяцев после терапии, существует риск повреждения сперматозоидов.

Профилактика уролитиаза

• Титрация дозы;
• Достаточное потребление жидкости – минимум 1,5 – 2 литра в день;
• Подщелачивание мочи – pH должен быть около 7.

Несмотря на всеобщее мнение препараты снижающие уровень мочевой кислоты могут быть назначены во время обострения подагры, но это не является обязательным!

После обострения подагры медикаментозное снижение гиперурикемии не должно применяться без низкодозированной защиты колхицином (согласно DGIM).

Обзор используемых препаратов

В случае неполного отображения таблицы – ее можно листать вправо и влево (бегунок внизу).

Совместное применения аллопуринола и азатиоприна ведет к повышению токсического воздействия на костный мозг!

Осложнения

К возможным осложнениям относятся уратный нефролитиаз, а также патологии указанные ниже.

Подагрическая нефропатия

Краткое описание: хронический интерстициальный нефрит из-за отложений уратных кристаллов в интерстиции.

Клиника: гипертензия, опасность прогрессирующей почечной недостаточности.

Острая уратная нефропатия

Краткое описание: острое отложение уратных кристаллов в почечных канальцах и мочеточниках в связи с большим уровнем мочевой кислоты.

Этиология: быстро возникшая гиперурикемия или резкое увеличение ренальной экскреции мочевой кислоты. Например в рамках “синдрома распада опухоли” или в начале урикозурической терапии без профилактики приступа или уролитиаза.

Клиника: острая почечная недостаточность.

Подагра повышает риск развития

• Метаболического синдрома;
• Артериальной гипертензии;
• Сахарного диабета 2 типа – повышение уровня мочевой кислоты на каждый 1 mg/dl увеличивает риск заболеть сахарным диабетом на 20%;
• Хронической почечной недостаточности;
• Предположительно кардиоваскулярной смерти и заболеваемости.